在宾州大学公园，癌症治疗有时就像是在玩打地鼠游戏。这种疾病可能会对治疗产生抗药性，而临床医生无法预测何时、何地以及以何种形式耐药性会出现，这使得他们总是处于被动状态。然而，由宾夕法尼亚州立大学的研究团队领导的一个项目已经找到了一种方法，可以重新编程癌症的进化过程，从而设计出更易于治疗的肿瘤。
他们开发了一个模块化的基因回路，将癌细胞转变为“特洛伊木马”，使其自我毁灭并杀死周围的耐药癌细胞。在人类细胞系和小鼠实验中进行的概念验证显示，该电路能够克服广泛的耐药性。
这些研究成果于今天（7月4日）发表在《自然生物技术》杂志上。研究团队还为论文中描述的技术申请了临时专利。
“这个想法源于我们的挫败感。”论文的资深作者、早期职业创业副教授Justin Pritchard、Dorothy Foehr Huck和J. Lloyd Huck表示：“我们在开发癌症新疗法方面取得了一些进展，但如何考虑更多晚期癌症的潜在治疗方法呢？”“选择基因驱动是进化引导的抗癌治疗的一个强大新范例。我喜欢这个想法，我们可以利用肿瘤进化的必然性来对抗它。”
新的个性化抗癌药物常常失败，并非因为治疗方法不佳，而是由于癌症本身的多样性和异质性，Pritchard指出。即使一线治疗有效，耐药性最终也会出现，药物的效果会减弱，导致癌症复发。此时，临床医生又回到了起点，使用新药重复这一过程，直到耐药性再次出现。这种循环随着每种新治疗方法的引入而加剧，最终导致没有进一步的选择。
“这就像在玩打地鼠游戏。你不知道下一个耐药性会在哪里出现，因此也无法确定治疗肿瘤的最佳药物是什么。我们总是处于被动状态，毫无准备，”生物医学工程博士后研究员、该研究的主要作者斯科特·利高（Scott Leighow）表示。
研究人员希望能提前一步。在癌细胞有机会进化和意外出现之前，是否有可能消除耐药性机制？他们能否强迫一个特定的“内奸”出现在董事会上，一个他们喜欢并准备对抗的目标？
最初的思想实验证明是成功的。研究团队创建了一个模块化电路，或双开关选择基因驱动，并将其引入具有EGFR基因突变的非小细胞肺癌细胞。这种突变是现有药物可以靶向的生物标志物。
该电路包含两个基因或开关。开关1就像一个选择基因，允许研究人员像开关灯一样打开和关闭耐药性。当开关1开启时，基因修饰的细胞暂时对特定药物产生抗药性，在这种情况下是对一种非小细胞肺癌药物的抗药性。当用这种药物治疗肿瘤时，天然对药物敏感的癌细胞被杀死，留下的是经过修饰的耐药细胞和少量天然耐药细胞。经过修饰的细胞最终会生长并排挤出原有的耐药细胞，从而阻止它们扩展和进化出新的耐药性。
由此产生的肿瘤主要由转基因细胞组成。当第一个开关关闭时，细胞又恢复对药物的敏感性。开关二则是治疗载荷，包含一种自杀基因，使被改造的细胞能够产生一种扩散毒素，这种毒素可以杀死被改造的细胞及其周围的未改造细胞。
普里查德表示：“它不仅杀死了工程细胞，还杀死了周围的细胞，即天然的抗性细胞。这一点至关重要，因为这是你想要清除的群体，以防肿瘤再次生长。”
研究团队首先模拟了肿瘤细胞群，并使用数学模型验证这一概念。接下来，他们克隆了每个开关，将其分别包装成病毒载体，并在人类癌细胞系中测试它们的功能。然后，他们将两个开关连接成一个电路，并再次进行测试。当这个电路在体外证明有效后，研究小组在小鼠身上重复了这个实验。
然而，团队不仅想知道电路是否有效；他们还想了解它是否在各个方面都能发挥作用。他们使用复杂的抗性变异基因库对该系统进行了压力测试，以观察基因驱动是否能够足够强大地对抗癌细胞群中可能出现的所有抗性遗传方式。
这种方法取得了成功：只需少量的工程细胞就能接管癌细胞群，消除高水平的遗传异质性。普里查德表示，这是这篇论文在概念和实验上最大的优势之一。
“美妙之处在于，我们能够在不知道癌细胞具体情况的情况下靶向它们，而不是等到它们生长出来或产生耐药性，因为那时就太晚了，”利高说。
研究人员目前正在探索如何将这种基因回路转化，以便安全、有选择地输送到生长中的肿瘤中，最终应用于转移性疾病。
宾夕法尼亚州立大学的其他论文作者包括生物学副教授马可·阿卡蒂（Marco Archetti）；生物学博士后姚顺；哈克生命科学研究所的研究生Ivan Sokirniy；以及生物医学工程系的Joshua Reynolds和Zeyu Yang。合著者Haider Inam在研究时是生物医学工程的博士生，目前是麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究科学家。加州大学圣地亚哥分校教授多米尼克·沃达兹（Dominik Wodarz）也参与了这篇论文。
这项工作得到了哈克生命科学研究所的HITS基金、国家癌症研究所和国家生物医学成像与生物工程开拓者奖的支持。
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希望本篇文章《促使肿瘤自我崩溃，消灭耐药细胞》能对你有所帮助！
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